用于肺部生物膜感染无创精确光治疗的定制稀土纳米生物杂化物获重要进展

        细菌生物膜具有惊人的感染能力，几乎可以侵袭人体任何器官，对人类健康造成严重威胁。尤其是对于免疫功能低下的人群，细菌生物膜引发的严重慢性和持续性感染可能导致致命后果。当前，治疗生物膜感染常依赖于强化抗生素治疗，但长期用药易导致耐药性，不仅削弱治疗效果，还可能诱发二重感染。准确诊断生物膜感染对于有效治疗至关重要，然而传统的诊断方法如组织活检具有侵入性、耗时且可能延误治疗。因此，研发非侵入性诊疗手段，以实现对细菌生物膜感染的精准诊断和治疗，成为医学领域的迫切需求。 
        近日，中国科学院福建物质结构研究所/闽都创新实验室的陈学元团队卢珊研究员等成功研发出一种新型向日葵结构的藻酸盐裂解酶（Aly）-NaNdF4纳米杂化诊疗材料。这种纳米杂化材料在小鼠模型中实现了对铜绿假单胞菌生物膜诱导肺部感染的非侵入性光学诊疗（图1）。研究团队通过一种独特的富集-包覆策略，将数百个超小NaNdF4纳米颗粒封装在介孔二氧化硅内核中，形成尺寸均匀、单分散性好、介孔负载量大的纳米杂化材料（NaNdF4@DMS-Aly）（图2）。该纳米材料具备优异的光热转换效率（65%）和近红外二区发射性能，在体内治疗和成像方面展示出良好的潜力。此外，尺寸约为220 nm的NaNdF4@DMS-Aly更易递送到肺部，这大大提高了其生物利用度。 
        研究发现，在感染肺部，Aly酶因低pH环境而响应释放，降解生物膜中的藻酸盐；同时材料表面转变为强正电性，增强与铜绿假单胞菌的相互作用，延长在肺部的停留时间。通过监测肺部纳米杂化材料的发光强度，可以实时评估生物膜感染程度。此外，Aly酶解与光热杀菌的协同作用可实现对生物膜的强力清除，体外杀菌率为5.3 log10，达到消毒级别；对小鼠肺部细菌清除率达到了94%（图3）。该纳米杂化材料主要经肝和脾代谢，并且在静脉注射8天后从体内基本清除，有效避免了纳米材料潜在的长期毒性问题。 
        该工作首次基于稀土纳米光学诊疗材料在生物膜诱导的肺部感染小鼠模型中实现了原位诊断、精准治疗及实时疗效评估，对推动精准医学研究和治疗生物膜相关感染的临床实践具有重要意义。相关研究成果以“Customized Lanthanide Nanobiohybrids for Noninvasive Precise Phototheranostics of Pulmonary Biofilm Infection”为题发表在《ACS Nano》杂志（ACS Nano 2024, 18, 11837-11848. DOI: 10.1021/acsnano.4c00777）。 
        此前，陈学元团队已在稀土发光纳米材料的设计及生物医学应用领域取得了一系列重要进展。团队成功发展了基于稀土上转换纳米平台的光动力联合溶菌酶抗耐药菌疗法（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19201），为抗耐药菌治疗提供了新的方向；利用近红外光响应的上转换纳米复合材料UMOF(Pt)/IR808，实现了高效的光动力抗菌应用（Nano Today 2024, 54, 102089）；利用稀土离子和生物分子核苷酸的自组装，构建了一种肿瘤微环境响应型可生物降解纳米药物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116983），为肿瘤治疗提供了新的思路。

图1 Aly-NaNdF4纳米杂化材料在生物膜诱导的肺部感染诊疗一体化中的应用示意图。

图2 （A）纳米杂化材料NaNdF4@DMS-Aly的合成过程示意图。（B）NaNdF4纳米晶的透射电镜图。（C）介孔二氧化硅富集包覆所得样品NaNdF4@DMS的透射电镜图。（D）NaNdF4@DMS的扫描透射电镜图和相应的元素分布。（E）NaNdF4@DMS的氮气吸脱附曲线和孔径分布图。（F）NaNdF4@DMS在近红外区域的发射光谱图。（G）NaNdF4@DMS水溶液在不同功率密度的808 nm激光照射下，温度随时间变化曲线图。

图3 Aly-NaNdF4纳米杂化体在生物膜感染小鼠肺部诊疗中的应用效果（A）静脉注射纳米杂化体后，生物膜感染小鼠与健康小鼠肺部随时间变化的发光强度；（B）从不同治疗组小鼠的近红外成像图中采集的肺部随时间变化的发射信号；（C）通过组织匀浆法测定的小鼠肺部细菌的相对数量；（D）采用革兰氏染色和H&E染色技术分析小鼠肺部病理特征。绿色箭头指出生物膜感染小鼠肺部出现的肺泡出血、粘液分泌及炎症细胞浸润等典型病理特征。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c00777